Nowotwory i ich dziedziczenie.
Dziedziczenie chorób nowotworowych jest nadal przedmiotem wielu dyskusji, budzącym wiele kontrowersji. Wydaje się zatem celowe przedstawienie podstawowych danych na ten temat.
Udział dziedzicznych predyspozycji dominujących w zachorowaniach na nowotwory złośliwe szacuje się – w skali populacji – na ok. 10-20%. Dane te wynikają z analiz zachorowalności bliskich krewnych osób już chorych. Każde zachorowanie na nowotwór może być uwarunkowane nosicielstwem genów o niskim lub wysokim stopniu penetracji. Obecnie przyjmuje się, że geny o niskiej penetracji mogą odpowiadać za ok. 30% rodzinnej zachorowalności na nowotwory, zaś współudział genów o wysokiej penetracji jest niewielki. Wiadomo także, że zarówno stopień ekspresji genów jak i ich penetracji współzależy np. od stylu życia czy czynników środowiskowych. I tak palenie tytoniu jest uważane za istotny czynnik genotoksyczny. Dym tytoniowy może doprowadzić do nadreprezentatywności genotypów, którym przypisuje się cechę zwiększania ryzyka zachorowania na nowotwór. Oznacza to, że osoba paląca (zwłaszcza, gdy zaczęła palić wcześnie) może zdążyć przekazać zmutowany gen swojemu potomstwu.
Każda komórka posiada komplet genów odpowiedzialnych za jej proliferację, rozplem, naprawę, biologię. Ponieważ niekontrolowany rozplem komórek jest jedną z cech nowotworów, aby do tego doszło muszą ulec zaburzeniu mechanizmy kontroli genetycznej. Geny z kolei ulegają zmutowaniu pod wpływem promieniowania jonizującego, związków chemicznych (także tych z dymu tytoniowego), wirusów i wielu jeszcze nierozpoznanych czynników. Gen, który doprowadza do rozwoju nowotworu nazywa się onkogenem.
Pierwsze spostrzeżenie obecności onkogenu pochodzi z hodowli tkankowej fragmentów ludzkiego raka pęcherza moczowego. Okazało się, że po dodaniu DNA z hodowli komórek rakowych do hodowli komórek zdrowych, te drugie uległy transformacji do nowotworowych. Obecnie znamy następujące onkogeny towarzyszące ludzkim nowotworom: RB (siatkówczak), c-myc (chłoniak Burkitta, drobnokomórkowy rak płuca), N-myc, (neuroblastoma, drobnokomórkowy rak płuca), L-myc (drobnokomórkowy rak płuca), bcr-abl (przewlekła białaczka szpikowa), c-erb beta2 (rak piersi) i c-erb beta (glejaki mózgu).
Poniżej przedstawiono skrótowo najważniejsze dane (głównie statystyczne) dotyczące dziedziczenia i ryzyka zachorowania na najczęściej spotykane nowotwory złośliwe. Najbliższa Radomia placówka prowadząca onkologiczne poradnictwo genetyczne znajduje się w Świętokrzyskim Centrum Onkologii w Kielcach, ul. Artwińskiego 3, tel. 0-41 / 36-74-208 (rejestracja). Wykonuje ona także niezbędne badania genetyczne, choć jeszcze nie w przypadku wszystkich lokalizacji narządowych. Jeżeli zatem wśród Czytelniczek są osoby z grupy ryzyka – mogą one skontaktować się telefonicznie z Ś.C.O. w Kielcach.
1. Rak jelita grubego jest trzecim co do częstości nowotworem złośliwym u ludzi. Odsetek zachorowań, w którym występują rodzinne predyspozycje w populacji polskiej wynosi ok. 7%, a 23% w populacji do 45 roku życia. Dokonując analizy według płci czynniki genetyczne odpowiadają za ok. 20% zachorowań na ten nowotwór wśród mężczyzn i blisko 28% wśród kobiet (należy podkreślić, że nie każdy nosiciel takich predyspozycji zachoruje). Średni wiek chorych z grupy genetycznie obciążonej jest wyraźnie niższy od średniego wieku reszty chorych. Obecnie wiadomo, że jeżeli nowotwór rozwinął się przed ukończeniem 45 roku życia, to ryzyko zachorowania dla krewnych pierwszego stopnia pokrewieństwa wynosi 12%; jeżeli rozwinie się między 45 a 54 rokiem życia – 7,5%; a po 55 roku życia – już tylko 4%. Prawdopodobieństwo zachorowania wśród krewnych II i III stopnia rośnie szacując ogólnie o 25-52%; generalnie ryzyko zachorowania wśród krewnych, które są kobietami jest większe niż wśród krewnych – mężczyzn. Rak jelita grubego rozwija się na podłożu wielu stanów przedrakowych – jednym z nich jest rodzinna mnoga polipowatość jelit (0,5-1% ogółu zachorowań). U tych chorych badaniem prewencyjnym jest kolonoskopia, w czasie której dokonuje się usunięcia podejrzanych zmian polipowatych. W badaniach genetycznych potwierdza się lub wyklucza nosicielstwo zmutowanego genu APC, przy czym penetracja genu (prawdopodobieństwo zachorowania nosiciela) w raku jelita grubego jest bliskie 100%. Dziedziczny rak jelita grubego występuje nie tylko jako pojedyncza choroba – może także występować w zespołach wielonowotworowych, jak np. zespół Gardnera, AAPC, Turcota, Peutza-Jeghersa, Lynch I czy Lynch II. Ostatnie dwa zespoły (nie stwierdzamy w nich obecności polipów jelita grubego) wymagają osobnej krótkiej wzmianki. Zespół Lynch I polega na występowaniu samego raka jelita grubego, przy czym ryzyko zachorowania nosicieli wynosi ok. 60%; w zespole Lynch II natomiast spotykamy jeszcze inne gruczolakoraki: trzonu macicy, żołądka, nerek, dróg moczowych, dróg żółciowych, jelita cienkiego i jajnika.
2. rak piersi – jest to obecnie najczęstszy nowotwór złośliwy u kobiet w Polsce, przy czym notuje się stały wzrost liczby zachorowań (obecnie ok. 9.000 nowych zachorowań rocznie). Obciążenie rodzinne zachorowaniem dotyczy ok. 25% chorych, zaś wrodzona (dziedziczna) predyspozycja do zachorowania dotyczy ok. 5-10% nowych zachorowań. „Rodzinną” postać choroby podejrzewa się, gdy odnotujemy raka piersi u dwóch krewnych pierwszego stopnia. Dla oceny stopnia ryzyka zachorowania na raka piersi stosuje się oznaczanie stopnia ekspresji genu BRCA-1 i (rzadziej) BRCA-2. Jeżeli uznamy, że ryzyko względne zachorowania na raka piersi u osoby, w rodzinie której nikt nie chorował na raka piersi wynosi 1,0 – to przy zachorowaniu kobiety z I stopnia pokrewieństwa (matka, siostra) wynosi ono 2,3; jeżeli chorowała i matka i siostra – to ryzyko rośnie aż do 13,6 (!); jeżeli zachoruje osoba z II stopnia pokrewieństwa (ciotka, babka) – wynosi 1,5; zaś jeżeli jest jakiekolwiek obciążenie zachorowaniami wśród krewnych – 2,2. Wystąpienie raka jajnika u jednej lub więcej krewnych zwiększa względne ryzyko zachorowania do 1,6. Ryzyko względne zachorowania chorych z I stopnia pokrewieństwa wynosi: 3,1 jeżeli rak piersi pojawił się przed menopauzą; 1,5 – jeżeli po menopauzie; 1,3 – jeżeli był to rak jednostronny; 5,4 – jeżeli był obustronny. Jeżeli był to rak jednostronny i pojawił się przed menopauzą – ryzyko względne wynosi 1,8; a po menopauzie – 1,2. Jeżeli natomiast był to rak wyjściowo obustronny i pojawił się przed menopauzą – ryzyko wynosi aż 8,8; podczas gdy rak obustronny po menopauzie – zwiększa ryzyko do 4,0. Kiedy możemy podejrzewać dziedziczną postać raka piersi? – jeżeli stwierdzimy: (1) wystąpienie raka piersi przed menopauzą; (2) wieloogniskowość lub raka obustronnego; (3) dziedziczenie autosomalne, dominujące; (4) współwystępowanie u krewnych raka jajnika, trzonu macicy lub innych – w tym samym czasie lub w pewnym odstępie czasowym.
3. czerniak złośliwy – szacuje się, że rodzinne występowanie tej choroby dotyczy ok. 5-10% chorych. W przypadku, gdy czerniak wystąpił u jednej z osób z najbliższej rodziny, ryzyko względne zachorowania wynosi ok. 2,3 – natomiast gdy zachorowały dwie osoby – już 5,0. Ryzyko zachorowania wyraźnie podnosi obecność fenotypu zespołu atypowego znamienia. Wstępne doniesienia podają, że chorzy na czerniaka częściej chorują także na nowotwory piersi czy mózgu, a ponadto, że pacjenci po transplantacji nerek zachorowują na czerniaka ok. 4 razy częściej, a pacjenci z chłoniakami – aż ok. 8 razy częściej. Te dane jednak wymagają dalszych obserwacji.
4. rak jajnika – może podlegać dziedziczeniu samodzielnie, w zespole „sutek-jajnik” lub z tzw. zespole Lynch II. Wstępne dane sugerują, że: (1) ryzyko zachorowania na raka jajnika wynosi w całej populacji 1,4%; (2) posiadanie w rodzinie jednej kobiety w pierwszym stopniu pokrewieństwa (matka, siostra, córka) zwiększa ryzyko zachorowania na raka jajnika do blisko 5%; (3) gdy chorują dwie lub więcej kobiet w rodzinie – ryzyko to wzrasta do 7%. W tej ostatniej grupie kobiet prawdopodobieństwo rozwinięcia się zespołu rodzinnego raka jajnika wynosi 3%, zaś ryzyko zachorowania w takiej rodzinie wzrasta aż do ok. 40%. Obecnie w raku jajnika rozróżnia się trzy różne zespoły dziedziczne. Pierwszy z nich to miejscowo – specyficzny zespół rodzinnego raka jajnika (ryzyko istnieje, gdy nowotwór rozwinął się u matki lub siostry). Drugi to zespół „sutek – jajnik” – jak wskazuje sama nazwa polega on na współwystępowaniu lub występowaniu niezależnie od siebie tych dwóch raków. Ryzyko zachorowania na raka jajnika u kobiet, których siostry lub matki zachorowały na raka piersi i/lub jajnika wynosi ok. 50%. Zespół ten wiąże się z mutacją genu BRCA-1, choć istnieją przesłanki także na udział genu BRCA-2. Trzeci zespół charakteryzuje się tym, że zarówno kobiety, jak i mężczyźni, wykazują zwiększone ryzyko zachorowania na raka jelita grubego (głównie części wstępującej okrężnicy), a w mniejszym stopniu także raka: żołądka, tarczycy i mięsaków. Kobiety z takich rodzin częściej chorują na nowotwory piersi, trzonu macicy i jajnika. Wszystkie te zespoły charakteryzują się wczesnym początkiem występowania zmian nowotworowych i przekazywaniem pionowym. Niestety, nawet usunięcie jajników nie zabezpiecza przed powstaniem raka jajnika.
5. siatkówczak – jest to nowotwór złośliwy rozwijający się (u 1 dziecka na 20.000 żywourodzonych) w siatkówce oka jako wynik mutacji obu genów RB-1 w komórkach siatkówki u dzieci. W 1/3 przypadków występuje w obu oczach. O ile postacie obuoczne rozpoznaje się średnio w 14 miesiącu życia, to jednooczne w 2-3 roku życia. Jego powstanie może być wynikiem zarówno mutacji somatycznej, jak i mutacji konstytucyjnych dziedzicznych. Występowanie rodzinne obserwuje się u ok. 10% chorych. W ok. 30-40% jest to wynik mutacji germinalnych rozwijających się de novo.
6. rak rdzeniasty tarczycy jest nowotworem powstającym w komórkach C tarczycy (produkujących kalcytoninę i katakalcynę). Dziedzicznie uwarunkowane jest ok. 25% przypadków tego raka i dziedziczy się jako autosomalna cecha dominująca. Gen/geny odpowiedzialne za zachorowanie zlokalizowano w regionie centromerowym chromosomu 10. Klinicznie wyróżniamy zarówno postać rodzinną (ang.: FMTC), jak i występowanie tego raka w ramach mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (ang.: MEN) typu 2A i 2B. W celu wykrycia wczesnych postaci raka w rodzinie obciążonej skłonnością do zachorowania wykonuje się badania okresowe podstawowego i stymulowanego pentagastryną wydzielania kalcytoniny. Ponieważ jednak zdarzają się przy tym teście wyniki fałszywie dodatnie, obecnie coraz częściej wykonuje się badania DNA (na obecność mutacji Ret w linii zarodkowej). W przypadku stwierdzenia mutacji Ret rozważa się profilaktyczne usunięcie tarczycy.
Zespół MEN 2A to współistnienie: raka rdzeniastego tarczycy, nadczynności przytarczyc i nowotworu nadnerczy. W MEN 2B spotykamy oprócz raka rdzeniastego: nowotwór nadnerczy, sylwetkę marfoidalną i mnogie nerwiaki błon śluzowych.
Końcowy fragment pragnę poświęcić krótkiej charakterystyce jednej z najbardziej genotoksycznie działających substancji – składnikom dymu tytoniowego. Dym tytoniowy indukuje wiele schorzeń (z najważniejszych: 75% przewlekłych zapaleń oskrzeli ze wszystkimi następstwami, 25% przypadków choroby niedokrwiennej serca, blisko 90% przypadków raka płuca). Składniki dymu tytoniowego mogą doprowadzać do zmian w genomie i rozwoju nowotworów złośliwych. Dym tytoniowy może działać bezpośrednio (palacz szkodzi sam sobie) i pośrednio (palacz szkodzi otoczeniu). Wbrew pozorom ten drugi model wpływu jest gorszy – o ile palacz wdycha dym tytoniowy przefiltrowany raz przez bibułkę ustnika, dwa – przez własne płuca, o tyle osoba paląca biernie – od razu wdycha dym niefiltrowany przez ustnik. Po raz pierwszy szkodliwy wpływ palenia biernego dowiedli Japończycy, gdy stwierdzili, że żony palaczy ok. 2,5 raza częściej chorują na nowotwory tytoniozależne, niż żony osób nie palących tytoniu (obecnie podaje się współczynnik ponad 3,0). Należy tu zaznaczyć, że do nowotworów tytoniozależnych (stanowią one ok. 30% ogółu zachorowań na nowotwory złośliwe w Polsce!) należą oprócz raka płuca także raki: wargi, terenu jamy ustnej, gardła, nerek, pęcherza moczowego (35%), krtani czy przełyku. W przypadku raka płuca co dziesiąty palacz zachoruje na raka płuca, a blisko 90% raków płuca dotyczy właśnie palaczy.
W USA za produkt niebezpieczny dla zdrowia uznaje się taki, który powoduje bezpośrednio zgon jednej osoby na 100.000 zgonów lub jeden zgon wśród miliona osób. W przypadku palenia tytoniu poziom ten jest przekroczony 10.000 razy!
W skali całego świata liczba palaczy przyrasta w tempie 2,5% rocznie, czyli szybciej niż przyrasta liczba ludzi na ziemi. W połowie lat 80.tych ok. 1 milion ludzi na świecie zachorował na tytoniozależnego raka płuca. Dziś ta liczba z pewnością jest dużo większa. Niestety, ponieważ okres inkubacji nowotworów tytoniozależnych jest bardzo długi, niewiele osób potrafi dostrzec związek przyczynowo – skutkowy pomiędzy paleniem a zachorowaniem.
W dymie tytoniowym znaleziono ok. 100 substancji chemicznych, część z nich to karcynogeny, czyli związki powodujące uruchomienie procesu rozwoju nowotworu. W Polsce (wg danych sprzed 10 lat) pali 2/3 dorosłych mężczyzn i 1/3 dorosłych kobiet – daje to nam drugie (po Grecji) miejsce w Europie i dziewiąte na świecie oraz oznacza, że szczyt zachorowań na raka płuc jest jeszcze przed nami. Obecne dane podające spadek liczby kupowanych papierosów nie uwzględniają papierosów kupowanych bez akcyzy i nie wydają się być do końca miarodajne.
Dlatego, mimo iż nałóg palenia tytoniu porównywany jest swoją siłą uzależnienia do nałogu uzależnienia od heroiny, warto zrobić wszystko, by rzucić palenie.
Osobom zainteresowanym onkologicznym poradnictwem genetycznym proponuję raz jeszcze skontaktowanie się ze Świętokrzyskim Centrum Onkologii.
